近日，《柳叶刀》（The Lancet）重磅发布阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）系列专刊。其中首篇聚焦疾病诊断领域的突破性进展正规杠杆炒股官网，第二篇系统梳理治疗方案的最新研究成果，第三篇则深度探讨领域内尚存的争议焦点与未来探索方向。
为第一时间传递前沿学术动态，小编特将系列专刊中诊断与治疗两大核心篇章的关键要点进行提炼汇总，助力各位读者高效掌握领域最新进展，便捷开展学习与实践参考。
诊断篇
诊断范式革命
AD的传统诊断模式 ：仅通过临床认知测验和结构影像学检查确诊，未结合生物标志物验证，准确率仅 60%~70%。
从治疗端来看，抗β淀粉样蛋白单抗（仑卡奈单抗/多纳单抗）的上市，直接推动分子生物标志物检测成为治疗前的硬性要求 —— 唯有通过检测明确病理特征，才能为患者匹配精准的治疗方案。
全科医疗中的认知筛查
基层不推荐无指征大规模认知筛查，仅对主动陈述认知问题或家属发现可疑认知变化者做针对性评估，该策略能提升早期诊断率、改善后续照护质量。
展开剩余93%各国初级保健医师在认知障碍诊疗中角色差异大，既往欧洲部分地区，有传统痴呆药物处方权的全科医师多能独立完成诊断。抗β淀粉样蛋白单抗临床应用后，预计更多全科医师会将以记忆主诉的患者转诊至专科记忆门诊，助力分级诊疗体系形成。
详尽病史采集是认知评估核心，需从患者及知情者处获取：（1）症状出现的时间与具体表现；（2）进展速度及其对日常功能的影响；（3）既往疾病史、用药史及相关实验室检查结果；（4）情绪状态、重大生活事件及生活方式因素等关键信息，初诊可辅以自评/家属观察量表，症状偏离 AD 典型进展模式需排查其他病因或非典型亚型。
结构化认知测验是病史采集的必要补充，基层可按需选便捷工具（5 分钟认知测试、全科医生认知评估量表、简易精神状态检查（MMSE）与蒙特利尔认知评估（MoCA） 等），MoCA 对轻度认知损害更敏感，可使痴呆检出率翻倍；特殊人群适配罗兰德通用痴呆评估量表（RUDAS），该工具对语言和教育因素的依赖性较低，尤其适用于中低收入国家及多元文化社区。另外，数字化评估工具未来有望帮助基层实现远程、自动化评估。
认知障碍早期表现不局限于记忆下降，以淡漠、焦虑等行为情感症状，幻觉妄想等精神病性症状，或轻度运动改变为首发时，也需做系统认知评估，因AD早期病理可能早于典型认知症状出现。
记忆门诊的患者诊疗路径
高收入国家的记忆门诊普遍采用三阶段核心评估体系，具体实施流程因地区医疗规范与实践条件而异，可分多次门诊完成，也可集中进行，整体耗时数周至数月(图1)。
图1.记忆门诊中基于生物标志物的阿尔茨海默病及其他认知障碍患者诊疗路径
缩略词注释
AD = 阿尔茨海默病；CT = 计算机断层扫描；CSF = 脑脊液；DaT = 多巴胺转运体；EEG = 脑电图；FDG = 氟代脱氧葡萄糖；FTLD = 额颞叶变性；LATE = 边缘系统为主的年龄相关性 ；TDP-43 脑病；LBD = 路易体病；MIBG = 间碘苄胍；NeT = 去甲肾上腺素转运体；REM = 快速眼动；SPECT = 单光子发射计算机断层扫描
第一阶段：
认知筛查分层归类
记忆门诊的首要步骤是通过系统性的病史采集与认知功能筛查确认是否存在认知障碍。
约10%~37%患者认知功能处于正常范围（主观认知下降或健康担忧者），需进一步甄别是否源于心理或生理因素，如慢性焦虑、抑郁、睡眠障碍、人格特质、躯体疾病、多重用药或脑卒中史等，如排除上述因素，该类人群可以纳入AD二级预防路径中。
第二阶段：
病因排查、综合征诊断及假说提出
已确认存在认知障碍的患者，在考虑神经退行性病变前，必须首先排除谵妄及其他非神经退行性病因。
排除可逆性病因之后，临床诊断需转向神经退行性疾病的鉴别。此阶段需通过系统性的诊断推理，明确患者的临床综合征类型，并在可能情况下建立对潜在分子病理机制的初步假设。
综合征诊断建立在对以下四个维度的综合评估基础上：1.认知损害特征2.行为与精神症状表现3.运动及神经系统体征4.影像学显示的脑萎缩模式。
第三阶段：
标志物检测验证病因假说
综合征诊断的病因假设可通过生物标志物加以验证或排除。目前仅有针对β-淀粉样蛋白、tau蛋白与α-突触核蛋白的生物标志物（包括血液、脑脊液及PET检查）能够实现分子层面的病因确诊。
PET成像与体液标志物不可互换：PET检测脑内不溶性Aβ斑块、tau缠结的分布与负荷，需病理达到中度水平才显影；体液标志物（脑脊液/血液）反映可溶性蛋白代谢异常，对早期病理更敏感，异常变化早于PET。二者存在动态关联，体液指标可间接提示脑内病理沉积程度。
β淀粉样蛋白病理标志物
体液检测：脑内Aβ斑块聚集前期就会出现可溶性Aβ42浓度下降，使Aβ42:Aβ40比值降低。相比单独检测 CSF Aβ42，Aβ42:Aβ40、p-tau181:Aβ42及总tau:Aβ42比值与β淀粉样病理的相关性更强。
一致性：约90%情况下脑脊液与PET检测结果一致，不一致多为脑脊液阳性而PET阴性（见于低病理负荷个体）。
tau蛋白病理标志物
体液检测：脑脊液/血浆中Aβ42:Aβ40比值降低常伴随p-tau181、p-tau217升高；pT217/T217比值诊断性能优于单独p-tau217，可减少慢性肾病等合并症的干扰；血浆p-tau217阳性/阴性预测值高，适合早期诊断分流。预计该技术的推广可减少80%-90%的脑脊液检测与PET扫描需求。
神经退行性病变标志物
该标志物连接分子病理与临床表现，是区分神经退行性/非退行性认知障碍的关键。
体液指标：血浆神经丝轻链（NfL）是成熟指标，特别是与血浆p-tau217联合检测时，可用于临床医生鉴别额颞叶痴呆（神经丝轻链升高、p-tau217降低）、阿尔茨海默病（神经丝轻链降低、p-tau217升高）或路易体痴呆（神经丝轻链降低、p-tau217降低）的患者。
生物标志物的临床应用解读注意事项
年龄相关分子生物标志物检测建议
高龄患者多重病理共存是常态，临床表型与标志物谱常不匹配，AD与非AD成分对认知损害的贡献难以区分。德尔菲专家给出年龄分层建议：
•<70岁：建议使用诊断性生物标志物；
•70–85岁：视临床特征酌情采用；
•>85岁：一般不推荐。
此外，AD生物标志物阴性是排除AD的有力证据，尤其适用于老年群体。
生物标志物诊断的价值演变
单抗未普及阶段：核心价值是降低误诊率，避免在额颞叶痴呆（FTD）、路易体痴呆（DLB）等疾病中误用药物引发不良反应，同时满足患者对准确诊断的需求。
单抗时代：生物标志物确证成为筛选治疗候选者的必要条件，记忆门诊符合条件者约占5%–17%。血液标志物有望改善初级保健及中低收入国家的 AD 诊断现状，缓解诊疗不足的系统性问题。
治疗篇
阿尔茨海默病患者临床表现个体差异大，核心症状为早期记忆减退，随病情进展会出现 痴呆的精神行为症状（BPSD）及躯体功能衰退，常伴随其他健康和社会问题。治疗需遵循“先解决社会、躯体、行为问题，后处理认知症状”的原则。
BPSD分类与对应治疗原则
应激源相关型：源于患者对认知衰退、身体状况或环境互动（如照护者或物理环境）产生的心理和行为反应，其发生率随病程进展逐渐增加。多见于轻中度阶段，治疗优先减少应激源（如处理疼痛、优化照护）等非药物干预，无效时再考虑精神类药物；
神经退行性变相关型：无明显诱因，与神经病变相关，多见于重度阶段，症状更严重，常需联合精神类药物控制。
非药物治疗：个性化活动、锻炼对抑郁/淡漠有效，改善沟通、善用非语言技巧和规避诱发情境可预防应激源型BPSD；DICE法（描述问题-调查原因-制定计划-评估效果）可辅助个性化干预。
药物治疗：BPSD药物治疗存在显著的证据与临床实践差距：临床广泛使用多种药物，但支持证据有限，医生常依赖个人经验而非指南，文章强调应遵循用药原则、规避高风险用药。
药物治疗方面，非阿片类镇痛药和西酞普兰治疗激越的证据最充分；仅利培酮等少数抗精神病药获准用于激越与攻击行为。各类药物评价：西酞普兰、喹硫平对前3个月激越有轻微确切疗效，对精神病性症状效果有限；米氮平对激越无效；选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对AD抑郁总体无效，还可能加速认知衰退；曲唑酮、食欲素拮抗剂治疗睡眠障碍获益确切、风险低；褪黑素在睡眠障碍治疗中的支持证据较差；苯二氮䓬类风险高应避免，焦虑优先非药物治疗。
典型抗精神病药除紧急情况外禁用于BPSD，非典型抗精神病药也可能致功能衰退、增加死亡风险。实践指南主张在阿尔茨海默病需谨慎使用抗精神病药物、定期复查并尽快停药；传统神经阻滞剂等严格禁用于路易体痴呆。
胆碱酯酶抑制剂对BPSD总体改善有限，长期用美金刚可减少BPSD发生；兴奋剂联合胆碱酯酶抑制剂或阿戈美拉汀或可改善淡漠，但证据有限；在有生物学诊断的AD-MCI和痴呆阶段，胆碱酯酶抑制剂对BPSD疗效较明显，需系统评估。
对BPSD患者合理使用精神类
药物的实践建议：
了解药物神经化学特性：多数精神类药物作用于多神经化学系统，主要受体活性决定疗效与不良反应。例如，利培酮的强效多巴胺阻断作用既决定了其高效抗精神病活性，也导致了较高的帕金森综合征风险。喹硫平的多巴胺受体阻断作用较弱、抗组胺作用较强，因此抗精神病活性和帕金森综合征风险均较低，但镇静作用较利培酮更强。其他具有抗组胺或抗胆碱作用的药物可能导致镇静并加重认知障碍。
禁用抗胆碱活性药物：三环类抗抑郁药、帕罗西汀、奥氮平等易引发意识模糊、口干、视力模糊、尿潴留、便秘和眼压增高等问题，65岁以上认知障碍老人需严格避免。
减少用药种类：针对BPSD症状成群出现的特点，优先选用有双重疗效的药物，而非联用多种药物。
低剂量起始，逐步调整：从成人剂量的1/8–1/4开始，2–4周内缓慢加量，每次加量后随访评估；症状稳定3个月后尝试减量，不应无限期用药。
按规范换药：单一药物治疗≥6 周无效时，需停药更换，而非叠加用药，可根据药物与症状，选择不同的换药方案，包括：直接替换、逐步减量替换、交叉减量替换或平台期交叉减量替换。
阿尔茨海默病对症治疗
核心药物为胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀，基于胆碱能系统假说）和美金刚（针对谷氨酸能系统，减少NMDA受体过度激活的神经元损伤）（表1）。两类药物均能直接改善患者生活质量，间接延缓病程以减少住院/养老机构入住需求，同时减轻照护者负担、提升其生活质量。
表1.对症治疗相关的两类药物的临床应用情况
Aβ单抗治疗疗法
胆碱酯酶抑制剂、美金刚仅能对症治疗，无法干预Aβ、tau蛋白病理进程。2023年仑卡奈单抗、多奈单抗的3期试验成功，截至2025年8月已在45个国家获批，标志着抗Aβ单抗治疗阿尔茨海默病的重大突破，二者均属于疾病修饰疗法（表2）。
药物机制及适用特点：仑卡奈单抗和多奈单抗两类药物均为人源化IgG1单抗，靶向聚集型Aβ：仑卡奈单抗结合Aβ42原纤维，多奈单抗靶向成熟斑块的N端焦谷氨酸化Aβ；18个月3期试验均达成认知、功能、照护者负担相关终点，且多奈单抗对tau-PET定义的轻度生物学阶段患者疗效比重度生物学阶段患者更优。
疾病修饰疗法需尽早启动才能起效，延迟用药会因不可逆损害降低效果，理论上可与对症治疗联用实现叠加获益，但其疾病修饰作用仍需更多试验验证。
表2.对症治疗与β-淀粉样蛋白免疫治疗的特点
适用人群：仅限轻度认知损害至轻度痴呆阶段、经脑脊液或Aβ-PET确诊存在AD病理的患者；中重度患者、非AD性认知障碍者及无认知障碍的淀粉样蛋白阳性人群均被排除，无认知障碍的淀粉样蛋白阳性人群是当前预防临床试验的研究对象（表3）。
表3：记忆门诊中脑β淀粉样变性生物标志物阳性患者接受抗β淀粉样蛋白单克隆抗体治疗的当前临床适用条件
“无认知损害患者”包含存在或不存在认知主诉（主观认知下降）的人群。
*此类患者更可能符合排除标准，或治疗的风险/负担可能超过潜在获益。
降低获益-风险比的五种因素：晚期AD病理（如新皮质区tau蛋白高负荷）、Aβ阳性但tau阴性（多奈单抗试验排除条件）、混合病因认知障碍、治疗相关不利因素：比如无法完成MRI监测或免疫抑制人群、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）高风险者。
安全重点：核心安全风险为ARIA，包括脑水肿/积液（ARIA-E）和出血表现（ARIA-H），单纯性微出血（即不伴ARIA-E的ARIA-H）通常被认为与治疗无关。
APOEε4基因携带者（纯合子为非携带者的3-6倍）、有脑淀粉样血管病表现者风险更高。多奈单抗ARIA发生率（36.8%）高于仑卡奈单抗（21.5%），放缓剂量递增可降低风险。
ARIA临床特点：大多数ARIA-E在治疗初期出现，80%的ARIA无症状，80%在前4个月发生，80%在4个月内缓解，多数可自发或暂停治疗后缓解，重症则可能需类固醇治疗。临床上严重ARIA发生率在仑卡奈单抗和多奈单抗治疗时分别为0.33%和1.52%。针对65-85岁人群的3期试验中报告了7例治疗相关死亡，普遍认为死亡原因与ARIA-E相关脑出血有关。
现行用药指南要求患者在过去一年内进行MRI检查，并排除以下情况以确保治疗安全：有急性或亚急性脑出血史；皮质表面铁沉积；超过4处微出血灶；严重白质病变；正在接受抗凝治疗；存在妨碍MRI监测的因素。在收集到更多数据前，允许使用抗血小板药物。欧盟等不推荐APOEε4纯合子使用，美国则允许用于所有基因型患者。
治疗期间需定期用同一设备做MRI监测，发现ARIA后结合影像和症状判断是否停药或终止治疗；仅无症状、影像学为轻度ARIA患者可继续治疗。
输注相关反应（IRRs）：多奈单抗发生率约1/13，仑卡奈单抗约1/4；多为轻中度，重度反应发生率分别为0.3%、1.2%。前者IRRs多见于第2-5次输注，后者75%出现于首次输注30分钟内；超敏反应罕见，停药率低，预防性使用抗组胺药或类固醇可减少复发。
此外，治疗会引发脑容积减少（斑块清除及相关炎症消退的表现）、脑室扩大（可能与ARIA-E诱发的脑脊液动力学变化有关），属于“假性萎缩”，目前无证据表明会影响认知功能，未来需通过个体数据分析、长期随访及尸检研究进一步深入理解这一现象。
开放性临床问题
针对APOE ε4纯合子的单抗治疗，获益–风险比仍存在争议。美国采取较为宽松的政策，欧洲则更为谨慎。
治疗组与安慰剂组的疗效差距是否会随着时间逐渐扩大以验证其具备疾病修饰效应？为此，应开展随访超过18个月并采用交错起始或停药设计的研究。
多奈单抗和仑卡奈单抗临床试验均允许合并使用胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚，但其与胆碱酯酶抑制剂/美金刚联用的叠加获益因伦理限制难以开展安慰剂对照试验。
停药时机无明确指南，欧美建议存在差异；可结合患者生活质量、病情进展速度，或淀粉样蛋白清除程度（如Aβ-PET恢复正常）个体化决策，血浆标志物有望辅助监测。
现有临床试验人群共病少、族裔代表性不足，中低收入国家患者可及性低，需开展成本效益研究；第三代抗Aβ单抗正研发，以期优化疗效和安全性。
医疗系统面临的挑战与机遇
抗Aβ单抗的临床应用对全球医疗系统既是挑战也有机遇：
挑战方面，该疗法需依赖MRI排除脑淀粉样血管病、监测ARIA（首年3-4次），这要求全球提升MRI检测能力，且需扩充设施与人员以保障静脉输注；公众对新疗法的认知提升将推高就医需求，现有医疗模式需加速诊断流程以避免患者错失治疗窗口。
机遇在于，血液生物标志物标准化后，90-95%病例可替代PET和脑脊液检测，大幅提升中低收入国家医疗可及性；此外还能推动痴呆相关多学科协作，借鉴肿瘤学多学科评估模式讨论治疗资格与不良事件，各地可参考现有地区性建议制定ARIA急诊处理标准规程。
结语
未来，随着生物标志物检测的普及、创新药物的真实世界数据积累，以及基层医疗能力的提升，AD诊疗将朝着更精准、更可及、更人性化的方向迈进。
参考文献
[1] Frisoni GB, Hansson O, Nichols E,et al. New landscape of the diagnosis of Alzheimer's disease. Lancet.2025 Sep 27;406(10510):1389-1407.doi: 10.1016/S0140-6736(25)01294-2.
[2] Fox NC, Belder C, Ballard C, et al. Treatment for Alzheimer's disease. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1408-1423. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01329-7.
海默医学是一家致力于神经医学和老年医学的第三方特检公司，秉承“高效、准确、科学、专业”的质量理念，实验室遵照ISO15189及ISO9001双质量管理体系标准管理，确保整体实验质量。
海默医学是国内首家应用活细胞LCBA法检测MOG-IgG等抗体的医学检验公司，在神经疾病检测与研发方面有多项发明专利，技术专业且经验丰富。覆盖抗体全正规杠杆炒股官网，检测平台多样化，确保结果准确。
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